81. Article

Dokumentāciju par šo noteikumu 80.1.apakšpunktā noteiktajiem toksicitātes pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus: 81.1. vienreizējās devas (akūtās) toksicitātes pētījums (kvalitatīvs un kvantitatīvs pētījums, lai novērtētu iespējamās toksiskās reakcijas uz aktīvās vielas vai vielu vienreizēju ievadīšanu tādās devu proporcijās un fizikāli ķīmiskajā stāvoklī, kas atbilst faktiskajam produktam): 81.1.1. toksicitāti nosaka diviem vai vairākiem zināmu zīdītāju dzimtu un sugu pārstāvjiem, izņemot gadījumu, kad var pamatot vienas sugas pietiekamību. Pētījumā parasti izmanto vismaz divus dažādus preparāta ievadīšanas ceļus, no kuriem viens ir identisks vai līdzīgs cilvēkam paredzētajam, bet otrs nodrošina sistēmisku vielas iedarbību; 81.1.2. norāda pētījumā novērotos simptomus, arī vietējās reakcijas. Laikposmu, kurā novēro izmēģinājuma dzīvniekus, lai konstatētu orgānu vai audu bojājumus vai reģenerāciju, nosaka eksperts. Parasti, nepakļaujot dzīvniekus ilgstošām ciešanām, tas ilgst 14 dienas, bet ne mazāk par septiņām dienām. Gan novērošanas periodā bojā gājušajiem, gan izdzīvojušajiem dzīvniekiem pētījuma beigās veic sekciju. Visiem orgāniem, kuros sekcijas laikā konstatētas makroskopiskas izmaiņas, veic histopatoloģiskās pārbaudes. No pētījumos izmantotajiem dzīvniekiem iegūst iespējami daudz informācijas; 81.1.3. akūtās toksicitātes pārbaudes veic tā, lai atklātu akūtās toksicitātes pazīmes un noteiktu iespējami precīzāk letalitātes cēloni. Izmantojamām dzīvnieku sugām kvantitatīvi novērtē aptuveno letālo devu un iegūst informāciju par efekta atkarību no devas. Detalizēta informācija nav nepieciešama; 81.1.4. pētījumi sniedz priekšstatu par iespējamiem akūtās pārdozēšanas izraisītajiem efektiem cilvēkiem un var būt noderīgi, plānojot atkārtotu devu toksicitātes pētījumu (atkārtotu devas lietošanu piemērotām dzīvnieku sugām); 81.1.5. aktīvo vielu kombināciju pētījumu veic, lai noskaidrotu, vai toksicitāte paaugstinās vai pazeminās, vai parādās jauni toksiskie efekti; 81.2. atkārtotu devu (subakūtās vai hroniskās) toksicitātes pētījums: 81.2.1. atkārtotu devu toksicitātes pārbaudēs atklāj jebkuras fizioloģiskas un patoloģiskas izmaiņas, pētījuma laikā atkārtoti lietojot aktīvo vielu vai aktīvo vielu kombināciju, un šo izmaiņu saistību ar devu; 81.2.2. vēlamas ir divu veidu pārbaudes: īslaicīga, divas līdz četras nedēļas ilga, un ilglaicīga, kuras ilgums ir atkarīgs no klīniskā lietojuma nosacījumiem. Pārbaudes mērķis ir eksperimentāli noteikt produkta netoksiskās devas lielumu. Parasti pārbaude ilgst trīs līdz sešus mēnešus; 81.2.3. zālēm, kas paredzētas tikai vienreizējai ievadīšanai, veic tikai vienu pārbaudi, kas ilgst divas līdz četras nedēļas; 81.2.4. ja eksperts uzskata, ka konkrēto zāļu atkārtotu devu toksicitātes pētījuma ilgums var atšķirties no iepriekš minētā, nepieciešams pamatojums, arī izvēlēto devu lielumam; 81.2.5. atkārtotu devu toksicitātes pārbaudes veic ar divām zīdītājdzīvnieku sugām, no kurām viena nav grauzēji. Produkta ievadīšanas veidu izvēlas atkarībā no paredzamā terapeitiskā lietojuma un sistēmiskās uzsūkšanās iespējām, kā arī norāda dozēšanas metodi un biežumu; 81.2.6. izvēlas maksimālās devas, lai pētījumā atklātu visas iespējamās bīstamās reakcijas. Mazākas devas ļauj noteikt produkta panesamību (toleranci) dzīvniekiem; 81.2.7. ja iespējams, bet vienmēr pētījumos ar mazajiem grauzējiem, eksperimenta veids un kontroles procedūru apraksts atbilst pētāmās problēmas mērogam un ļauj noteikt drošības robežas; 81.2.8. toksiskos efektus izvērtē, pamatojoties uz novērojumiem par izmaiņām dzīvnieku uzvedībā, augšanā, hematoloģiskajām un bioķīmiskajām pārbaudēm, it īpaši tām, kas saistītas ar ekskrēcijas mehānismu, kā arī sekcijas ziņojumiem un histoloģisko informāciju. Katras pārbaužu grupas izvēle un apjoms ir atkarīgs no pētījumos izmantotās dzīvnieku sugas un no zinātnes attīstības līmeņa; 81.2.9. pētot pazīstamu vielu jaunas kombinācijas, ja attiecīgās vielas ir pētītas saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām, eksperts ir tiesīgs veikt izmaiņas ilglaicīgajās pārbaudēs, iesniedzot attiecīgu savas rīcības pamatojumu, izņemot gadījumus, kad vienreizējās (akūtās) devas vai atkārtotu devu toksicitātes pārbaudes rezultāti liecina par paaugstinātu toksicitāti vai jauniem toksiskiem efektiem.